[기초유전학 기초 개념] 07. 돌연변이와 유전자 변이 1️⃣ (돌연변이의 개념, 메커니즘 및 생물학적 결과)

돌연변이의 개념 및 종류

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돌연변이의 정의

돌연변이는 DNA 서열에 변화가 발생하는 현상입니다. 이 변화는 세포의 유전 정보에 영향을 미쳐 단백질 합성이나 유전자 발현을 바꿀 수 있어요. 돌연변이는 유전적 다양성의 원천이기도 하며, 진화에서 중요한 역할을 합니다.

• 자연 돌연변이: 환경적인 요인 없이, 세포의 자연적인 과정에서 발생하는 돌연변이입니다. 예를 들어, DNA 복제 과정에서의 실수나 DNA 수선 시스템의 결함으로 생길 수 있습니다.
• 유도 돌연변이: 외부 요인(물리적, 화학적, 생물학적)으로 인해 유발된 돌연변이입니다. 예를 들어, 방사선이나 특정 화학 물질에 노출되면 DNA 구조에 손상이 생겨 돌연변이가 발생할 수 있습니다.

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돌연변이의 분류

돌연변이는 크게 점 돌연변이, 구조적 돌연변이, 배수성 돌연변이로 나뉩니다.

 

점 돌연변이 (Point Mutation)

 

점 돌연변이는 DNA 서열의 개별 염기가 변하는 돌연변이로, 다음 세 가지 유형으로 나눌 수 있습니다:

• 염기 치환 (Base Substitution): 한 염기쌍이 다른 염기쌍으로 바뀌는 돌연변이입니다.
  • 전환 돌연변이 (Transition): 퓨린(아데닌, 구아닌)과 퓨린, 또는 피리미딘(사이토신, 티민)과 피리미딘 사이에서 염기가 교체됩니다.
  • 전이 돌연변이 (Transversion): 퓨린이 피리미딘으로, 또는 피리미딘이 퓨린으로 바뀌는 경우입니다.
• 삽입 (Insertion): DNA 서열에 하나 이상의 염기쌍이 추가되는 돌연변이입니다.
  • 이로 인해 유전자의 읽는 틀이 바뀌어, 다른 아미노산 서열을 가진 단백질이 만들어지거나 기능을 잃을 수 있습니다. 이를 프레임시프트 돌연변이라고도 부릅니다.
• 결실 (Deletion): DNA 서열에서 하나 이상의 염기쌍이 제거되는 돌연변이입니다.
  • 삽입과 마찬가지로, 읽는 틀이 바뀌어 잘못된 단백질을 만들어내거나 유전자 기능을 크게 손상시킬 수 있습니다.

구조적 돌연변이 (Structural Mutation)

 

구조적 돌연변이는 염색체 수준에서 일어나는 돌연변이로, 크게 네 가지 유형으로 나뉩니다:

• 염색체 재배열 (Chromosomal Rearrangement): 염색체의 일부가 잘못된 위치로 이동하여 재배열되는 돌연변이입니다.
• 중복 (Duplication): 염색체의 특정 부분이 복제되어 염색체 내에서 두 번 이상 나타납니다. 유전자의 과발현을 초래할 수 있습니다.
• 결실 (Deletion): 염색체의 일부가 사라지는 돌연변이로, 중요한 유전자가 손실되면 심각한 결과를 초래할 수 있습니다.
• 전좌 (Translocation): 염색체의 한 부분이 다른 염색체로 이동하는 현상입니다. 전좌는 종종 암과 같은 질병과 연관이 있습니다.

배수성 돌연변이 (Ploidy Mutation)

 

배수성 돌연변이는 한 세트의 염색체 전체에 변화가 생기는 돌연변이로, 다배수성 (polyploidy) 상태를 일으킬 수 있습니다. 이는 보통 식물에서 관찰되며, 동물에서는 매우 드물어요. 염색체 세트가 한 개 더 많거나 적으면 유전자 발현에 큰 영향을 미칩니다.

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돌연변이의 원인

돌연변이를 일으키는 원인은 크게 외부 요인과 내부 요인으로 나눌 수 있습니다.

 

외부 요인

 

외부 환경에서 발생하는 요인들이 돌연변이를 일으킬 수 있습니다:

• 화학적 요인: 특정 화학 물질(예: 벤젠, 담배 연기)에 노출되면 DNA가 손상될 수 있습니다.
• 물리적 요인: 방사선(예: 자외선, X선)이나 방사능 물질에 의해 DNA의 구조가 손상되어 돌연변이가 발생할 수 있습니다.

내부 요인

 

세포 내부에서 발생하는 요인도 돌연변이를 일으킬 수 있습니다:

• DNA 복제 오류: 세포가 분열할 때 DNA를 복제하는 과정에서 실수가 발생하여 돌연변이가 생길 수 있습니다.
• DNA 수선 시스템 결함: DNA가 손상되었을 때 이를 복구하는 시스템에 문제가 있으면 돌연변이가 축적될 수 있습니다.

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돌연변이의 분자적 메커니즘

돌연변이의 분자적 메커니즘은 DNA 복제 오류와 DNA 수선 기작(복구 시스템)이 핵심입니다. DNA 복제 과정에서 일어나는 실수가 돌연변이의 주요 원인 중 하나이며, 이 오류를 수정하지 못하면 돌연변이가 축적되어 생물체에 영향을 미칠 수 있습니다.

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DNA 복제 오류 및 수선 기작

DNA 복제 오류

 

DNA가 세포 분열 중에 복제될 때, 수억 개의 염기쌍이 복사됩니다. 이 복제 과정은 DNA 중합효소(DNA polymerase)에 의해 매우 정확하게 이루어지지만, 때때로 오류가 발생할 수 있습니다. 이러한 오류는 염기쌍이 잘못 짝지어지거나, 염기가 빠지거나, 잘못된 염기가 삽입되는 방식으로 나타날 수 있습니다.

• Mismatch 오류: 복제 중에 DNA 중합효소가 염기를 잘못 짝지을 수 있습니다. 예를 들어, 정상적으로 아데닌(A)과 티민(T), 구아닌(G)과 사이토신(C)이 짝을 이루어야 하는데, 실수로 아데닌이 사이토신과 짝지어지는 등의 오류가 생길 수 있습니다.

복제 중에 일어나는 이러한 작은 오류는 점 돌연변이의 원인이 되며, DNA 수선 기작이 이를 바로잡지 못하면 돌연변이가 고정됩니다.

 

DNA 수선 기작 (DNA Repair Mechanisms)

 

세포에는 DNA 복제 오류를 수정할 수 있는 여러 수선 시스템이 있습니다. 이 시스템이 제대로 작동하지 않으면 돌연변이가 축적될 수 있으며, 심각한 유전 질환이나 암과 같은 질병을 유발할 수 있습니다. 중요한 DNA 수선 기작에는 다음과 같은 것들이 있습니다:

1. Mismatch Repair (불일치 복구)
   • 불일치 복구 시스템은 DNA 복제 중 발생하는 염기쌍의 잘못된 짝지음을 인식하고 수정하는 기작입니다. 복제 직후, DNA 중합효소가 proofreading 기능으로 1차적으로 오류를 수정하지만, 놓치는 오류는 Mismatch Repair 시스템이 처리합니다.
   • 예를 들어, 구아닌과 아데닌이 잘못 짝지어졌다면, 이 시스템이 잘못된 아데닌을 제거하고 구아닌과 티민이 정확하게 짝을 이루도록 수정합니다.
2. Nucleotide Excision Repair (뉴클레오타이드 절제 복구)
   • 이 시스템은 자외선(UV) 손상이나 화학물질로 인한 DNA 변형을 인식하고 복구합니다. UV에 노출되면 DNA 내의 티민 염기들이 비정상적으로 결합하여 티민 이합체(thymine dimer)라는 구조적 손상을 일으킬 수 있습니다.
   • 뉴클레오타이드 절제 복구는 이러한 손상을 감지하고 손상된 DNA 서열 주변을 잘라내고, 새로운 염기서열을 합성해 원래의 DNA 구조를 복원합니다.
3. Base Excision Repair (염기 절제 복구)
   • 염기 절제 복구 시스템은 잘못된 염기 자체를 제거하는 방식으로 작동합니다. 예를 들어, 화학적으로 변형된 염기(예: 아데닌이 산화되어 이상적인 상태가 된 경우)를 인식하고 제거한 후, 그 자리에 올바른 염기를 삽입합니다.
4. Double-Strand Break Repair (이중 가닥 절단 복구)
   • 방사선이나 특정 화학 물질로 인해 이중 가닥이 절단될 수 있는데, 이는 매우 심각한 손상입니다. 이를 복구하기 위한 두 가지 주요 경로가 있습니다:
     • 비상동 말단 연결(Non-homologous end joining, NHEJ): 손상된 DNA 가닥의 끝을 직접 연결하는 방법으로, 정확성은 떨어지지만 신속한 복구가 가능합니다.
     • 상동 재조합(Homologous recombination): 손상된 가닥과 동일한 염색체를 참조하여 정확하게 복구하는 기작입니다. 이 방법은 매우 정교하지만 시간이 오래 걸립니다.

복구 기작의 결함과 질병

 

DNA 복구 시스템이 제대로 작동하지 않으면 돌연변이가 축적되어 다양한 질병이 발생할 수 있습니다. 예를 들어:

• Lynch 증후군: Mismatch Repair 시스템의 결함으로 인해 대장암과 같은 암 발생 위험이 증가합니다.
• Xeroderma pigmentosum (XP): Nucleotide Excision Repair 시스템이 제대로 작동하지 않으면 자외선에 민감해져 피부암 발병률이 크게 증가합니다.

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돌연변이 발생 과정에서의 메커니즘

돌연변이가 발생하는 구체적인 메커니즘에는 여러 유형이 있습니다. 대표적인 메커니즘으로는 염기쌍 치환과 틀 이동 돌연변이가 있습니다.

 

염기쌍 치환 (Base Substitution)

 

염기쌍 치환은 DNA 서열에서 한 염기가 다른 염기로 바뀌는 돌연변이입니다. 이로 인해 단백질 코딩에서 변화가 생기며, 크게 다음 세 가지 결과를 초래할 수 있습니다:

• 침묵 돌연변이 (Silent Mutation): 염기가 바뀌었지만, 동일한 아미노산을 암호화하여 단백질에 아무런 변화가 없는 경우입니다.
• 의미 변화 돌연변이 (Missense Mutation): 염기 치환으로 인해 다른 아미노산이 삽입되어 단백질의 기능이 변할 수 있습니다. 예를 들어, 낫 모양 적혈구 빈혈은 베타-글로빈 단백질에 단일 염기 변화로 인해 다른 아미노산이 삽입되면서 발생합니다.
• 무의미 돌연변이 (Nonsense Mutation): 염기 치환으로 인해 조기 종결 코돈이 형성되어, 단백질 합성이 중단됩니다. 이 경우, 기능을 제대로 하지 못하는 단백질이 생성됩니다.

틀 이동 돌연변이 (Frameshift Mutation)

 

삽입이나 결실에 의해 DNA 서열이 이동하면서 단백질 코딩 틀이 바뀌는 돌연변이입니다. 일반적으로 이러한 돌연변이는 단백질의 기능을 완전히 상실하게 만듭니다.

• 예를 들어, DNA에 한 염기가 삽입되면, 그 지점 이후의 모든 코돈이 바뀌어 전혀 다른 아미노산 서열을 가진 비정상적인 단백질이 합성될 수 있습니다.
• 프레임시프트 돌연변이는 삽입과 결실에 의해 주로 발생하며, 특히 유전자 기능에 큰 영향을 미치는 경우가 많습니다.

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돌연변이의 생물학적 결과

돌연변이의 생물학적 결과는 돌연변이가 DNA 서열에 미치는 영향에 따라 단백질 기능이 어떻게 변화하는지에 중점을 둡니다. 여기서는 무의미 돌연변이 (nonsense), 의미 변화 돌연변이 (missense), 침묵 돌연변이 (silent)의 세 가지 주요 유형과 각 돌연변이가 단백질 수준에서 어떻게 작용하는지 자세히 설명하겠습니다.

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돌연변이의 기능적 효과

무의미 돌연변이 (Nonsense Mutation)

 

무의미 돌연변이는 DNA 서열에서 염기쌍의 변화로 인해 정상적인 코돈이 종결 코돈 (stop codon)으로 바뀌는 돌연변이를 말합니다. 이로 인해 단백질 합성이 비정상적으로 일찍 중단됩니다. 결과적으로, 완전한 단백질이 만들어지지 않고 짧은 단백질이 생성되며, 이는 보통 비활성화되거나 기능을 하지 못하는 경우가 많습니다.

• 예시: 근위축성 측삭 경화증 (Duchenne muscular dystrophy)는 디스트로핀(dystrophin) 유전자의 무의미 돌연변이로 인해 발생할 수 있습니다. 이 돌연변이로 인해 디스트로핀 단백질이 조기 종결되고, 근육 세포에서 구조적으로 중요한 역할을 하지 못해 근육 약화를 초래합니다.

의미 변화 돌연변이 (Missense Mutation)

 

의미 변화 돌연변이는 DNA의 염기쌍 변화로 인해 다른 아미노산을 암호화하는 돌연변이입니다. 이 경우, 단백질의 전체적인 구조는 유지되지만 특정 아미노산이 바뀌어 단백질의 기능이 변할 수 있습니다. 의미 변화 돌연변이가 단백질 기능에 미치는 영향은 다양합니다. 단백질의 활성을 유지할 수도 있지만, 활성 상실, 부분 활성, 또는 새로운 기능을 가지게 될 수도 있습니다.

• 예시 1: 낫 모양 적혈구 빈혈 (Sickle-cell anemia)는 헤모글로빈 유전자의 의미 변화 돌연변이로 인해 발생합니다. 베타-글로빈 단백질의 6번째 위치에서 정상적인 글루탐산(glutamic acid) 대신 발린(valine)이 삽입되어, 산소 결합 능력이 떨어지며 적혈구 모양이 비정상적인 낫 모양으로 변합니다. 이로 인해 적혈구가 혈관을 막고, 산소 운반에 장애가 생깁니다.
• 예시 2: 일부 의미 변화 돌연변이는 기능이 오히려 강화되거나 새로운 기능을 가지게 됩니다. 예를 들어, 특정 암 유전자의 의미 변화 돌연변이는 세포가 더 빨리 분열하게 만들 수도 있습니다.

침묵 돌연변이 (Silent Mutation)

 

침묵 돌연변이는 DNA 서열이 변하더라도 코돈의 암호화된 아미노산이 동일하게 유지되는 돌연변이를 말합니다. 이는 유전 부호의 퇴행성(codon degeneracy) 때문에 발생합니다. 즉, 여러 개의 코돈이 같은 아미노산을 암호화할 수 있기 때문에 염기 서열이 변하더라도 단백질에는 아무런 변화가 없을 수 있습니다. 기능적으로 큰 영향을 주지 않지만, 때로는 침묵 돌연변이가 유전자 발현에 영향을 미치기도 합니다.

• 예시: 일부 침묵 돌연변이는 단백질의 번역 속도에 영향을 미치거나, RNA의 구조를 변화시켜 발현 수준을 조절할 수 있습니다. 그 결과, 예상치 못한 기능적 변화를 초래할 수 있습니다.

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단백질 수준에서의 변화

돌연변이가 단백질 구조에 미치는 영향을 이해하려면, 단백질이 어떤 식으로 변형되고 기능을 상실하거나 변형된 기능을 갖는지 보는 것이 중요합니다.

 

단백질 구조와 기능의 관계

 

단백질은 염기 서열이 1차 구조에서 3차 구조로 접히는 과정에서 복잡한 구조를 형성합니다. 돌연변이는 이 구조를 변화시켜 단백질의 정상적인 기능을 방해할 수 있습니다.

• 1차 구조: 단백질의 아미노산 서열 자체입니다. 돌연변이가 이 서열을 바꾸면, 그 뒤의 2차, 3차 구조에도 영향을 미칠 수 있습니다.
• 2차 구조: 알파 나선(α-helix) 또는 베타 병풍(β-sheet)과 같은 반복적인 구조 요소입니다. 특정 아미노산의 변화는 이러한 2차 구조를 안정시키거나 방해할 수 있습니다.
• 3차 구조: 단백질의 전체적인 접힘 구조로, 단백질의 기능에 중요한 역할을 합니다. 돌연변이로 인해 아미노산의 물리적, 화학적 특성이 바뀌면 단백질이 제대로 접히지 않을 수 있습니다. 이로 인해 오접힘(misfolding) 현상이 발생하여, 단백질이 정상적인 기능을 하지 못하게 됩니다.

돌연변이에 의한 단백질 기능 변화

• 기능 상실 (Loss of Function): 돌연변이가 단백질의 핵심 활성 부위를 손상시키면, 그 단백질은 기능을 상실할 수 있습니다. 이는 효소의 활성 부위나 수용체의 결합 부위에 영향을 미쳐 세포 내 신호 전달이 중단되거나 생화학적 반응이 중지됩니다.
  • 예시: 낫 모양 적혈구 빈혈에서 헤모글로빈의 변형으로 인해 산소 운반 능력이 상실됩니다.
• 부분 기능 (Partial Function): 돌연변이가 일부 기능을 유지하면서도 단백질의 효율성을 감소시키는 경우도 있습니다. 예를 들어, 특정 아미노산이 변해 효소의 활성이 떨어질 수 있지만, 여전히 일부 기능을 수행할 수 있습니다.
• 기능 획득 (Gain of Function): 돌연변이가 단백질에 새로운 기능을 부여하는 경우도 있습니다. 특히 암 유전자에서 이런 돌연변이가 자주 발생합니다. 이러한 돌연변이는 세포 분열을 촉진하거나, 세포가 정상적인 세포 주기 조절을 무시하게 만듭니다.
  • 예시: EGFR 유전자 돌연변이는 특정 암에서 세포가 끊임없이 분열하도록 하는 신호를 보냅니다.

오접힘과 퇴행성 질환

 

단백질이 잘못 접히는 현상은 퇴행성 질환과 밀접한 관련이 있습니다. 돌연변이로 인한 단백질의 오접힘(misfolding)은 세포 내에 축적되어 독성을 일으킬 수 있으며, 이는 신경세포나 근육세포에 손상을 초래할 수 있습니다.

• 예시: 알츠하이머 병은 특정 단백질(예: 베타-아밀로이드)이 잘못 접히면서 뇌세포에 독성을 미치고, 신경세포가 손상되거나 사멸하는 질환입니다.

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돌연변이는 생물의 유전적 다양성을 창출하고 진화 과정에서 중요한 역할을 합니다. 점 돌연변이부터 구조적 돌연변이, 배수성 돌연변이까지 다양한 형태의 돌연변이가 존재하며, 이러한 돌연변이는 DNA 복제 오류나 외부 요인 등 여러 원인에 의해 발생할 수 있습니다. 돌연변이의 결과는 단백질 구조와 기능에 큰 영향을 미쳐, 질병을 유발하거나 새로운 기능을 부여하기도 합니다. 돌연변이에 대한 이해는 유전 질환 연구 및 치료에 중요한 밑거름이 됩니다.