[분자생물학 기초 개념] 36. DNA 복구 및 손상 1️⃣ (DNA 손상 유형, DNA 손상의 결과, DNA 복구 메커니즘)

DNA 손상과 복구는 생명체가 유전 정보를 보호하고 정상적인 세포 기능을 유지하는 데 필수적인 과정입니다. DNA는 내외부적 요인에 의해 손상을 입을 수 있으며, 이를 복구하지 않으면 돌연변이, 암 및 세포 사멸과 같은 심각한 문제가 발생할 수 있습니다. 이번 학습에서는 DNA 손상의 유형, 복구 메커니즘, 복구 실패 시 질병 발생에 대해 다루며, 이를 통해 세포가 어떻게 DNA 손상을 인식하고 복구하는지에 대해 이해할 수 있습니다.

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DNA 손상 유형 (Types of DNA Damage)

DNA는 세포 내외에서 발생하는 다양한 요인에 의해 손상될 수 있으며, 이러한 손상은 유전 정보의 변형이나 세포 기능 장애로 이어질 수 있습니다. DNA 손상은 크게 내인성 요인과 외인성 요인으로 구분할 수 있으며, 각각 다른 형태의 손상을 유발합니다. 이를 자세히 설명하면 다음과 같습니다.

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내인성 손상 (Endogenous Damage)

내인성 손상은 세포 내부에서 자연적으로 발생하는 과정에서 나타나는 DNA 손상을 의미합니다. 이 손상은 주로 세포의 대사 활동, 복제 과정에서 생기며, 잘못된 화학적 반응이나 활성 산소종에 의해 발생할 수 있습니다.

복제 오류 (Replication Errors)

• DNA 복제 과정에서 DNA 중합효소는 염기 서열을 정확히 복제해야 하지만, 때때로 잘못된 염기쌍을 삽입하거나 중복, 결실이 발생할 수 있습니다. 이러한 복제 오류는 DNA 서열에 돌연변이를 일으킬 수 있으며, 만약 복구되지 않으면 세포 기능에 악영향을 미칠 수 있습니다.
• 예시로, A-T가 결합해야 할 위치에 G-T처럼 잘못된 염기가 결합하는 경우, 이 오류가 세포 분열 과정에서 그대로 전달되면 유전적 변이가 발생할 수 있습니다.

산화적 손상 (Oxidative Damage)

• 산화적 손상은 세포 대사 과정에서 발생하는 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)에 의해 유발됩니다. ROS는 산소의 불안정한 형태로, DNA 염기와 반응하여 산화적 변형을 일으킬 수 있습니다.
• 대표적인 예로 8-옥소구아닌(8-oxoguanine)은 구아닌(G)이 산화되면서 발생하는 변형된 염기로, 이는 C 대신 A와 결합하게 되어 DNA 복제 중 돌연변이를 유발할 수 있습니다.

탈아미노화 (Deamination)

• 탈아미노화는 아미노기(-NH₂)가 염기에서 제거되는 반응으로, 자발적으로 발생하는 DNA 손상의 한 유형입니다. 예를 들어, 시토신(Cytosine)이 유라실(Uracil)로 변환되면 DNA에서 정상적인 염기쌍 형성이 방해받게 됩니다.
• 탈아미노화로 인한 염기 변형이 복구되지 않으면, C-G 결합이 T-A 결합으로 바뀌어 돌연변이가 발생할 수 있습니다.

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외인성 손상 (Exogenous Damage)

외인성 손상은 환경적 요인에 의해 발생하는 손상으로, 자외선, 화학 물질, 방사선 등의 외부 자극이 DNA 구조를 변화시킵니다. 이러한 손상은 유전자의 변형이나 세포 기능 장애를 일으킬 수 있으며, 심할 경우 암과 같은 질병으로 발전할 수 있습니다.

자외선(UV) 손상

• 자외선(UV), 특히 UV-B와 UV-C는 DNA의 피리미딘 염기, 특히 티민(Thymine) 간에 이합체(dimer)를 형성하게 만듭니다. 이는 두 티민 염기가 비정상적으로 결합하여 DNA 가닥의 왜곡을 초래합니다.
• 피리미딘 이합체는 DNA 복제를 방해하고, 복구되지 않으면 돌연변이를 유발할 수 있습니다. 이러한 손상은 주로 피부 세포에서 발생하며, 복구 메커니즘이 제대로 작동하지 않으면 피부암으로 발전할 수 있습니다.

화학 물질(Chemical Agents)

• 알킬화제나 발암 물질과 같은 화학 물질은 염기 알킬화를 유발하여 DNA 구조에 변형을 일으킵니다. 알킬화는 DNA 염기에 알킬기(-CH₃ 또는 -C₂H₅)를 결합시키는 반응으로, 이로 인해 염기쌍 형성이 왜곡되고 복제 오류를 일으킬 수 있습니다.
• 예를 들어, 담배 연기에 포함된 벤조피렌(Benzo[a]pyrene)은 DNA에 결합하여 구조적 손상을 일으키며, 이는 폐암과 같은 암을 유발하는 원인 중 하나입니다.

방사선(Ionizing Radiation)

• 고에너지 방사선(X선, 감마선)은 DNA에 직접적 손상을 일으켜 이중 가닥 절단(double-strand breaks, DSB)을 유발합니다. 이중 가닥 절단은 DNA의 양쪽 가닥이 모두 끊어지는 심각한 손상으로, 복구되지 않으면 세포가 사멸하거나 암으로 변형될 수 있습니다.
• 방사선은 또한 염기 산화나 DNA 단일 가닥 절단을 유발할 수 있으며, 이는 세포의 돌연변이 발생 가능성을 증가시킵니다.

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DNA 손상의 결과 (Consequences of DNA Damage)

DNA 손상이 복구되지 않으면, 세포는 정상적인 유전 정보를 유지하지 못하게 되어 세포 기능 장애와 더불어 유전적 불안정성을 초래할 수 있습니다. 손상된 DNA는 여러 가지 방식으로 세포에 영향을 미치며, 그 결과는 세포가 돌연변이, 세포 주기 정지, 또는 세포 사멸이라는 다양한 경로로 반응하게 됩니다. 각각의 결과는 생물체에 매우 중요한 영향을 미치며, 이로 인해 질병 또는 암과 같은 심각한 상태로 이어질 수 있습니다.

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돌연변이 (Mutations)

돌연변이는 DNA의 손상이 복구되지 않은 채 남아 있거나, 복구 과정에서 오류가 발생해 염기 서열이 변화하는 것을 말합니다. 이러한 돌연변이는 세포가 정상적인 기능을 유지하는 데 필요한 정확한 유전 정보를 잃어버리게 할 수 있습니다. 돌연변이는 여러 가지 방식으로 세포 및 개체에 영향을 미치며, 이로 인해 암이나 유전적 질병이 발생할 수 있습니다.

돌연변이의 원인

• DNA 복제 오류: DNA 복제 중 발생한 손상이 복구되지 않으면, 세포가 정상적인 염기 서열을 복구하지 못하게 되고, 이로 인해 염기 치환(base substitution) 또는 염기 결실(base deletion) 같은 돌연변이가 발생할 수 있습니다.
• 복구 실패: DNA 복구 시스템이 손상된 부위를 제대로 복구하지 못하거나, 복구 중 잘못된 염기를 삽입하는 경우 돌연변이가 고착될 수 있습니다.

돌연변이의 결과

• 단일 염기 치환(point mutation): 한 개의 염기가 다른 염기로 치환되어 단백질 기능이 변형될 수 있습니다. 예를 들어, 낫형 적혈구 빈혈은 단일 염기 치환으로 인해 발생한 유전 질환입니다.
• 삽입 및 결실(insertion and deletion): 염기가 추가되거나 제거되면 프레임 시프트 돌연변이가 발생하여 단백질의 전체 서열이 변경될 수 있습니다.
• 암 발생: 돌연변이가 발생하면 세포의 성장 및 분열 조절이 손상될 수 있으며, 이는 암으로 이어질 수 있습니다. 종양 억제 유전자나 프로토온코젠에 돌연변이가 생기면, 세포의 비정상적인 증식이 유발될 수 있습니다.

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세포 주기 정지 (Cell Cycle Arrest)

세포 주기 정지는 손상된 DNA가 복구될 때까지 세포가 분열을 중단하는 메커니즘입니다. 이는 손상된 DNA가 복제되거나 분열 과정에서 전달되지 않도록 하는 보호 기작으로 작용합니다. 이 과정은 주로 세포 주기 조절 단백질과 종양 억제 단백질에 의해 조절됩니다.

세포 주기 점검 기점 (Checkpoints)

세포는 분열 과정 중에 여러 번 점검 기점(checkpoints)을 거치며, 이때 DNA 손상이 발견되면 세포 주기가 일시적으로 중단됩니다. 주요 점검 기점은 다음과 같습니다:

• G1/S 점검 기점: 세포가 DNA 복제를 시작하기 전, DNA가 손상되었는지 점검합니다. 만약 손상이 발견되면 세포 주기 조절 단백질인 p53이 활성화되어 세포 주기 정지가 유도됩니다.
• G2/M 점검 기점: 세포가 분열로 들어가기 전에 손상된 DNA가 정상적으로 복구되었는지 확인하는 단계입니다. 손상이 복구되지 않으면 세포는 분열을 중단하고 DNA 복구를 진행합니다.

세포 주기 정지의 중요성

• 손상 복구 기회 제공: 세포 주기가 일시적으로 멈추면, 세포는 손상된 DNA를 복구할 시간을 벌 수 있습니다. 이 과정이 없다면 손상된 DNA가 그대로 복제되어 돌연변이나 암을 유발할 수 있습니다.
• 종양 억제: p53과 같은 종양 억제 단백질이 손상을 인식하고, 세포 주기를 중단시켜 암 발생을 예방하는 중요한 역할을 합니다. p53 돌연변이는 여러 암에서 발견되며, 이 경우 손상된 DNA가 복구되지 않은 채로 세포 분열이 지속되어 암이 발생할 가능성이 높아집니다.

세포 주기 정지 실패 시 결과

세포가 손상된 DNA를 가진 채로 분열하게 되면 유전적 불안정성이 증가하고, 돌연변이가 축적되어 암 발생으로 이어질 수 있습니다.

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세포 사멸 (Apoptosis)

세포 사멸(apoptosis)은 손상된 DNA가 복구 불가능할 정도로 심각할 때, 세포가 스스로 자살하는 과정을 의미합니다. 이는 손상된 DNA가 돌연변이로 고착되기 전에, 세포 자체를 제거하는 방어 기작으로, 정상적인 유전 정보를 유지하고 돌연변이가 체내에 퍼지지 않도록 합니다.

세포 사멸의 과정

세포 사멸은 세포가 손상을 감지하고 프로그램된 세포 사멸 경로를 통해 조직 손상을 최소화하면서 세포를 제거하는 과정입니다. 이 과정은 주로 카스파제(caspase)라는 프로테아제 효소에 의해 조절되며, 단계적으로 진행됩니다.

1. 손상 인식: p53과 같은 단백질이 손상이 복구 불가능하다고 판단되면, 세포 사멸 경로를 활성화합니다.
2. 미토콘드리아 경로 활성화: 미토콘드리아에서 사이토크롬 C가 방출되며, 이는 카스파제 9을 활성화시켜 세포 사멸 과정을 시작합니다.
3. 카스파제 활성화: 카스파제 3 등 다른 카스파제들이 활성화되면서 세포 내 단백질을 분해하고, 세포를 파괴하는 단계로 넘어갑니다.
4. 세포 해체: 세포가 내부 구조물을 분해하고 응축되며, 마지막으로 파괴되어 다른 세포에 영향을 미치지 않고 제거됩니다.

세포 사멸의 중요성

• 손상된 세포 제거: 복구할 수 없는 손상된 세포는 돌연변이 축적과 암 발생의 위험을 피하기 위해 제거됩니다. 이를 통해 손상된 세포가 불규칙하게 분열하거나 암으로 발전하는 것을 방지할 수 있습니다.
• 조직 보호: 세포 사멸은 세포막을 손상시키지 않기 때문에 주변 세포나 조직에 염증을 유발하지 않으며, 손상된 세포를 효율적으로 제거합니다.

세포 사멸 경로 실패 시 결과

세포가 손상된 DNA를 가진 상태에서 세포 사멸 경로를 활성화하지 못하면, 손상된 세포가 계속해서 분열하고 돌연변이가 축적됩니다. 이는 종양 형성으로 이어질 수 있으며, 암이 발생할 가능성이 높아집니다.

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DNA 복구 메커니즘 (DNA Repair Mechanisms)

세포는 다양한 DNA 손상을 효율적으로 복구하기 위해 여러 가지 복구 메커니즘을 사용합니다. DNA가 손상되면, 세포는 이를 인식하고 손상된 부위를 제거하거나 정상적인 서열로 복원하는 복잡한 과정을 거칩니다. 주요 복구 메커니즘에는 염기 절제 복구(Base Excision Repair, BER), 뉴클레오타이드 절제 복구(Nucleotide Excision Repair, NER), 복제 오류 교정(Mismatch Repair, MMR), 그리고 이중 가닥 절단 복구(Double-Strand Break Repair)가 포함됩니다. 각 메커니즘은 손상의 특성과 유형에 따라 다르게 작동합니다.

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염기 절제 복구 (Base Excision Repair, BER)

염기 절제 복구는 단일 염기 손상을 복구하는 메커니즘으로, 주로 산화적 손상, 탈아미노화 또는 알킬화로 인한 손상된 염기를 제거하는 데 중요한 역할을 합니다. 이러한 손상은 비교적 작은 변형이지만, 복구되지 않으면 돌연변이로 이어질 수 있습니다.

복구 과정

1. DNA 글리코실레이스(glycosylase): 손상된 염기를 인식하고 제거합니다. 이 효소는 손상된 염기를 염기 자리에 남은 당-인산 골격에서 잘라냅니다.
2. AP 엔도뉴클레아제(AP endonuclease): 염기가 제거된 후, 남은 아프리닉/아프리미딘 자리(AP site)에서 DNA의 당-인산 골격을 절단하여 손상된 부분을 드러냅니다.
3. DNA 중합효소(pol β): 잘린 부위에 새로운 올바른 염기를 삽입하여 복구합니다. 폴리머레이스 β(pol β)가 새로운 염기를 채워 넣습니다.
4. DNA 리게이스(ligase): DNA 리게이스가 마지막으로 당-인산 골격을 재결합시켜 DNA를 완전히 복구합니다.

이 과정은 세포 내에서 매우 빠르게 이루어지며, 작은 염기 손상을 정확하게 복구하여 유전적 안정성을 유지합니다.

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뉴클레오타이드 절제 복구 (Nucleotide Excision Repair, NER)

뉴클레오타이드 절제 복구(NER)는 주로 큰 구조적 변형을 복구하는 메커니즘입니다. 이러한 변형은 자외선(UV)에 의해 발생하는 피리미딘 이합체(thymine dimer) 또는 발암 물질에 의해 유발된 거대한 화학적 손상을 포함합니다. NER은 DNA의 큰 변형을 인식하고, 변형된 구간을 한 번에 제거하여 정상 DNA로 교체합니다.

복구 과정

1. 손상 인식: NER 단백질 복합체가 DNA에서 큰 변형이나 비정상적인 구조를 인식합니다.
2. 손상 부위 절단: 헬리케이스(helicase)가 DNA 가닥을 풀어 손상된 부위를 드러내면, 손상 부위 근처의 양쪽 가닥을 절단하여 손상된 부분을 제거합니다.
3. DNA 중합효소: 손상된 구간이 제거된 후, DNA 중합효소(pol δ 또는 pol ε)가 정상적인 서열로 손상된 부분을 대체합니다.
4. DNA 리게이스: 리게이스가 당-인산 골격을 연결하여 복구가 완료됩니다.

이 메커니즘은 특히 피부 세포에서 중요한 역할을 하며, NER 결함은 색소성 건피증(xeroderma pigmentosum, XP)과 같은 자외선에 민감한 질병으로 이어질 수 있습니다.

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복제 오류 교정 (Mismatch Repair, MMR)

복제 오류 교정(Mismatch Repair, MMR)은 DNA 복제 중 발생하는 잘못된 염기쌍 결합을 수정하는 메커니즘입니다. DNA 복제 과정에서 DNA 중합효소는 때때로 잘못된 염기를 삽입할 수 있으며, 이를 복구하지 않으면 유전적 돌연변이가 발생할 수 있습니다.

복구 과정

1. 오류 인식: MutS 단백질이 DNA에서 잘못 결합된 염기쌍을 인식합니다. 이 과정은 복제 직후에 발생하며, 잘못된 염기쌍이 DNA 가닥 간의 구조적 왜곡을 일으킬 때 감지됩니다.
2. 복구 단백질 결합: MutL 단백질이 오류를 인식한 부위에 결합하고, 손상된 DNA 가닥을 절단합니다. 이는 정상 가닥과 오류가 있는 가닥을 구분하여 손상된 가닥을 선택적으로 제거합니다.
3. DNA 중합효소: 절단된 부분에 DNA 중합효소(pol δ)가 새로운 염기를 채워 넣습니다.
4. DNA 리게이스: 마지막으로 리게이스가 당-인산 골격을 복구하여 MMR이 완료됩니다.

MMR 결함은 린치 증후군(Lynch syndrome)과 같은 유전성 대장암의 원인이 되며, 이 질병에서 복제 오류가 축적됩니다.

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이중 가닥 절단 복구 (Double-Strand Break Repair)

이중 가닥 절단(Double-Strand Break, DSB)은 가장 심각한 DNA 손상 유형 중 하나로, DNA의 두 가닥이 모두 끊어지는 손상입니다. 이는 방사선, 화학적 손상, 복제 중 오류 등에 의해 발생할 수 있으며, 제대로 복구되지 않으면 세포 사멸 또는 암을 유발할 수 있습니다. 이중 가닥 절단 복구에는 두 가지 주요 경로가 있습니다.

1) 비상동적 말단 연결 (Non-homologous End Joining, NHEJ)

NHEJ는 이중 가닥 절단을 서로 다른 말단을 직접 연결하여 복구하는 메커니즘입니다. 복구 과정이 빠르지만, 정확성이 떨어져 돌연변이를 일으킬 가능성이 높습니다.

• 손상 인식 및 연결: Ku 단백질과 DNA-PK가 절단된 말단을 인식하여, 절단 부위를 직접 연결합니다.
• DNA 리게이스가 절단된 가닥을 결합하여 복구가 완료됩니다.

이 메커니즘은 복구 과정에서 정보 손실이 발생할 수 있으며, 따라서 돌연변이가 발생할 가능성이 높습니다.

2) 상동 재조합 복구 (Homologous Recombination Repair, HR)

• 상동 재조합 복구(HR)는 이중 가닥 절단을 정확하게 복구하는 메커니즘으로, 복제된 상동 염색체를 사용하여 손상 부위를 복구합니다. 이 과정은 복제기(S-phase)나 G2기에서만 일어나며, 높은 정확성을 가지고 있습니다.
• 손상 인식: 절단된 DNA 말단이 처리되고, Rad51 단백질이 절단된 가닥을 복제된 상동 염색체와 결합시킵니다.
• 복구: 상동 염색체를 사용하여 손상 부위가 정확하게 복제되고, DNA 중합효소가 결합하여 손상을 복구합니다.
• 리게이스가 복구된 DNA를 연결하여 정확한 복구를 완성합니다.

이 메커니즘은 BRCA1/BRCA2 유전자에 의해 조절되며, 돌연변이가 생길 경우 유방암이나 난소암의 위험을 높일 수 있습니다.

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DNA 손상과 복구는 생명체의 유전적 안정성과 생존을 유지하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 다양한 손상 요인과 복구 메커니즘을 이해함으로써 우리는 질병의 원인을 밝히고 치료법을 개발하는 데 중요한 단서를 얻을 수 있습니다. 특히 암, 유전 질환과 같은 질병의 예방과 치료에서 DNA 복구 연구는 필수적이며, 생명과학의 발전에 큰 기여를 하고 있습니다.